Mišična atrofija hrbtenice (SMA) je redko genetsko stanje, ki poslabša človekovo sposobnost nadzora nad gibanjem mišic. Večina vrst SMA se diagnosticira pri dojenčkih, vendar se stanje včasih začne v odrasli dobi.
Trenutno zdravila za SMA ni, vendar je Uprava za prehrano in zdravila (FDA) pred kratkim odobrila več novih načinov zdravljenja SMA tipa 1 in tipa 2, vključno z inovativnimi genskimi terapijami, z veliko več možnimi zdravljenji.
Vrste SMA
Mutacije v genu SMN1 povzročajo SMA. Število kopij drugega gena, znanega kot SMN2, vpliva na resnost stanja. SMN1 in SMN2 vsebujeta navodila za izdelavo beljakovin, ki se imenujejo preživetveni motorični nevroni (SMN).
SMN je potreben za vzdrževanje motoričnih nevronov, celic, ki prenašajo signale iz možganov in hrbtenjače, sporočajo mišicam, da se krčijo in telesu omogočajo gibanje.
Simptomi SMA vključujejo:
- šibke roke in noge
- nezmožnost stati ali sedeti brez podpore
- težave z dihanjem
Glede na število kopij SMN2, ki jih ima oseba, obstaja več različnih vrst SMA.
Tip 1 SMA
Ljudje z SMA tipa 1 imajo običajno le dva gena SMN2.
SMA tipa 1 je najpogostejša in najhujša oblika SMA. Simptomi SMA tipa 1, znani tudi kot Werdnig-Hoffmanova bolezen, se običajno začnejo pojavljati v prvih 6 mesecih po rojstvu.
Pričakovana življenjska doba otrok s to vrsto SMA je bila približno 2 leti. Vendar se obeti izboljšujejo zaradi novejših zdravljenj. Zdaj lahko otroci z diagnozo te vrste SMA preživijo vrsto let.
Tip 2 SMA
Ljudje s tipom 2 ali vmesnim SMA imajo običajno tri ali več genov SMN2. Simptomi SMA tipa 2 se običajno začnejo, ko je otrok star med 7 in 18 mesecev.
Manj pogosti tipi
SMA tipa 3, imenovana tudi SMA s poznim nastopom, ali Kugelberg-Welandrova bolezen, je manj huda oblika SMA. Simptomi se običajno začnejo po starosti 18 mesecev.
Simptomi SMA tipa 4 ali pri odraslih se običajno začnejo v zgodnji odrasli dobi, najpogosteje po 35. letu starosti.
Obstajajo tudi druge, manj pogoste oblike SMA, ki jih povzročajo mutacije v drugih genih.
Raziskave in klinična preskušanja
Raziskave novih načinov zdravljenja SMA še potekajo.
Mnogi raziskovalci verjamejo, da bo za največjo korist potrebna kombinacija zdravljenja.
Trenutno se preiskuje vrsto različnih mehanizmov. Tej vključujejo:
Popravek gena SMN1
Farmacevtsko podjetje Novartis proizvaja onasemnogen abeparvovec-xioi (Zolgensma), intravensko zdravilo, namenjeno zdravljenju SMA pri otrocih, mlajših od 2 let.
Podjetje preučuje podobno zdravilo, ki bi ga dostavili intratekalno (vbrizgali v tekočino, ki obdaja hrbtenjačo). Ta način dostave bi lahko omogočil to možnost zdravljenja starejšim bolnikom s SMA.
Raziskovalci preučujejo tudi uporabo nove tehnologije za urejanje DNA, imenovano CRISPR / Cpf1, za pretvorbo gena SMN2 v gen, podoben SMN1. Ta raziskava je v zgodnji fazi, vendar bi lahko povzročila ozdravitev, če bi se izkazala za učinkovito kot zdravljenje pri ljudeh.
Spreminjanje genov SMN2
Novartis dela tudi na zdravilu, imenovanem branaplam (LMI070), katerega namen je povečati količino funkcionalnih beljakovin SMN, ki jih proizvaja gen SMN2. Sredstvo se zdaj preučuje v majhnih preskušanjih faze I in faze II pri dojenčkih z SMA tipa 1.
Shift Pharmaceuticals razvija zdravilo, imenovano E1v1.11, katerega namen je zdravljenje vseh vrst SMA z uporabo lastnega genoma osebe za povečanje proizvodnje beljakovin SMN.
E1v1.11 je antisense oligonukleotid (ASO), ki je trenutno na preskusih na živalih.
Ciljanje na delovanje mišic
Cytokinetics in Astellas Pharma razvijata reldesemtiv, hitri aktivator troponina skeletnih mišic (FSTA), ki naj bi povečal sposobnost krčenja skeletnih mišic.
Zdravilo je že pokazalo obetavne rezultate za tiste z SMA tipa 2, tipa 3 in tipa 4 v kliničnem preskušanju faze II.
Apitegromab, ki ga je razvil Scholar Rock, krepi rast mišic z zaviranjem aktivacije zaviralca mišične rasti, znanega kot miostatin.
Cilj tega zdravila je izboljšati motorično funkcijo pri ljudeh s SMA. Pri ljudeh s tipoma 2 in 3 SMA tipa II poteka preskus dokazovanja koncepta II. Vmesna analiza poskusa je že pokazala potencialne koristi, letos naj bi objavili več podatkov.
Biogen, proizvajalec nusinersena (Spinraza), razvija tudi BIIB110 (past za ligande ActRIIA / B). To sredstvo zavira tako miostatin kot sorodne dejavnike, znane kot aktivini. Trenutno je v fazi I. razvoja.
Pomembno je omeniti, da ciljanje mišic ne odpravi osnovne genetske težave, ki povzroča SMA. Zato je bolj verjetno, da se zdravila, ki izboljšujejo delovanje mišic, uporabljajo v kombinaciji z drugimi terapijami, ki delujejo na gene SMN.
Zaščita motoričnih nevronov
Motorni nevroni so živčne celice, ki se poslabšajo pri ljudeh z SMA. Raziskovalci iščejo nove terapije, ki preprečujejo, da bi motorični nevroni postali disfunkcionalni.
Če bodo te vrste terapije uspešne, se bodo verjetno uporabljale v kombinaciji z drugimi zdravili, ki obravnavajo osnovni genetski problem pri SMA.
Trenutne možnosti zdravljenja
Tri zdravila so odobrena za SMA.
Nusinersen (Spinraza)
Spinraza je bila leta 2016 odobrena s strani FDA za zdravljenje vseh oblik SMA pri otrocih in odraslih.
Gre za protismiselni oligonukleotid, ki deluje tako, da poveča proizvodnjo SMN beljakovin v celotni dolžini in se daje intratekalno (vbrizga se v tekočino, ki obdaja hrbtenjačo) kot enkratno zdravljenje.
Izkazalo se je, da je zdravilo Spinraza koristno pri približno 40 odstotkih bolnikov z SMA tipa 1 z infantilnim nastopom, ki so ga prejemali.
Onasemnogene abeparovec-xioi (Zolgensma)
Zolgensma, odobrena leta 2019, je genska terapija, ki je odobrena za zdravljenje samo otrok, mlajših od 2 let, s SMA. S tem sredstvom virusni vektor dovede funkcionalni človeški gen SMN v motorične nevrone.
Risdiplam (Evrysdi)
Zdravilo Evrysdi je FDA odobrila leta 2020 za zdravljenje SMA pri bolnikih, starih 2 meseca ali več. Gre za majhni molekulski modifikator spoja SMN2, ki ga dajemo peroralno.
Drugi načini zdravljenja
Številne druge terapije lahko pomagajo pri mišični oslabelosti in izboljšajo neodvisnost tistih z SMA, vključno z:
- fizioterapija
- Delovna terapija
- rehabilitacija
- pripomočki, kot so naramnice, ortoze in invalidski vozički
Outlook
Čas je ključnega pomena pri zdravljenju SMA. Študije so pokazale, da veliko novih načinov zdravljenja deluje najbolje, preden imajo otroci simptome ali čim prej po diagnozi, v primerjavi s tistimi, ki čakajo na začetek zdravljenja.
Nova zdravljenja, odobrena v zadnjih nekaj letih, so ljudem z SMA izboljšala motorično funkcijo in podaljšala življenje za tiste z najtežjimi oblikami SMA.
Čeprav za zdravilo SMA trenutno ni zdravila, pomembne raziskave še potekajo. Ko se raziskovalci naučijo več o urejanju genov in drugih pristopih k zdravljenju osnovnih genetskih vzrokov SMA, se bo scenarij verjetno hitro spremenil.
