Denise Faustman, dr.med., Je v mnogih krogih znana kot ena najbolj kontroverznih osebnosti pri raziskavah zdravljenja diabetesa tipa 1 (T1D). S svojim delom je zbrala milijone dolarjev in valove upanja, a se je tudi raziskovalna skupnost učinkovito izognila. Kljub temu pa je nadaljevala s svojim inovativnim pristopom k zdravljenju na osnovi cepiv, nikoli pa ne dovoli, da bi jo nejeverci odvrnili.
To je njena zgodba.
Motiviran kot otrok
Dr. Faustman, rojen v Royal Oak v Michiganu, zdaj vodi laboratorij za imunobiologijo v splošni bolnišnici Massachusetts (MGH) in medicinsko šolo Harvard v Bostonu.
Faustman se kot otrok spominja, kako zelo ji ni bil všeč splošni ton in pristop njenega pediatra.
"Bil je res hud in ni veliko govoril," pravi Faustman. "Mislil sem, da bi lahko opravil boljše delo kot ta fant."
In tako se je odločila, da bo postala zdravnica in v srednji šoli in na fakulteti veliko raziskovala.V desetletju po šolanju je Faustman doktorirala, doktorirala in podoktorsko diplomirala, vedno podkrepljena s strastjo do raziskovanja.
Vrsto let je delala kot praktična zdravnica v kliniki za sladkorno bolezen, vendar je DiabetesMineu povedala, da je ugotovila, da je to delo napolnjeno z dajanjem pacientom slabih novic, čemur so sledila predavanja o krvnem sladkorju, holesterolu, zapletih itd. Sčasoma je našla pot nazaj do raziskav.
"Rad sem spraševal, zato sem mislil, da je akademija morda dobra pot," pojasnjuje Faustman, ki je začel delati na Medicinski fakulteti v Washingtonu v St. Louisu z legendarnim dr. Paulom Estonom Lacyjem, znanim po pionirskih otočnih celicah presaditev kot potencialno zdravljenje diabetesa.
Lacy je bila tudi ena prvih v raziskavah diabetesa, ki je identificirala in izolirala celice, ki izločajo inzulin, iz trebušne slinavke podgan.
Zgodnje presaditveno delo
"Moje delo z Lacy je bilo osredotočeno na to, da naredim otoško celico" nevidno ", tako da se delo premakne naprej k ljudem, tako da nam po presaditvi ne bi bilo treba bolnikom dajati imunosupresivnih zdravil," pojasnjuje Faustman.
Ko je Faustman zapustil univerzo v Washingtonu, so leta 1989 izvedli prvo presaditev otočnih celic z upanjem, da je zdravilo za T1D tik pred vrati. Ta raziskava je pomembno prispevala tudi k ustanovitvi organizacije JDRF, usmerjene k T1D.
"To je bilo edino mesto na svetu, ki je izoliralo otoško celico," pravi Faustman. "MGH in Harvard sta me zaposlila - postavila sta me v laboratorij, da sem začela z izolacijo in presaditvijo celic otočkov."
Faustmanovo zgodnje presaditev celic otočkov se je osredotočilo na dajanje otočkov bolnikom s T1D, ki so bili prav tako presajeni ledvice.
"Ugotovili smo, da je bila za presaditev ledvice dobra priložnost za presaditev celic otočkov."
V nekaj tednih do nekaj mesecih bodo Faustman in njena ekipa na Harvardu ugotovili, da so celice otočkov mrtve, medtem ko so ledvice še dobro delovale.
"Verjetno smo opravili od 8 do 12 presaditev, preden smo dobili kristalno jasen slab odgovor," se spominja Faustman.
Danes glede na to, kar vemo o nenehnem napadu imunskega sistema na celice trebušne slinavke, ta rezultat ni presenetljiv. Vendar pa so takrat - konec osemdesetih in zgodnja devetdeseta - raziskovalci diabetesa delovali ob predpostavki, da je imunski sistem v času diagnoze napadel le enkrat.
Razbijanje skupnosti
"Ko sem videl toliko neuspelih presaditev, sem rekel:" Hej, počakaj malo. Tu se očitno še vedno pojavlja avtoimunska težava, «se spominja Faustman. »To je bila moja prva izkušnja pri ustvarjanju skupnosti. Samo domnevali so, da avtoimunosti ni več, a nekaj nas je dvignilo roke in opozorilo, da je avtoimunost še vedno velika težava in da nismo zelo priljubljeni. "
Seveda je v naslednjem desetletju ideja, da se avtoimunost nadaljuje pri ljudeh s T1D, postala splošno sprejeta.
"Ko smo začeli trditi, da otoške celice niso zdravilo za sladkorno bolezen, bi se takrat moral naučiti celote," držite jezik za zobmi ", če boste šli proti tistemu, kam gre denar."
Faustmanova se je začela s svojim nekonvencionalnim pristopom osredotočati na generično cepivo Bacillus Calmette Guerin (BCG) zaradi njegove znane indukcije faktorja tumorske nekroze (TNF) in T-regulatornih celic, ki lahko ubijejo slabe T-celice, ki povzročajo T1D.
Njeni zgodnji rezultati pri laboratorijskih miših so ustvarili veliko navdušenja, a ker drugi raziskovalci niso mogli reproducirati njenih rezultatov, se je skepticizem med znanstveno skupnostjo začel širiti. JDRF, glavni financiralec raziskav na področju zdravljenja, je ni hotel podpreti.
Kljub temu je začela prva imunska intervencijska klinična preskušanja pri ljudeh z dolgotrajno sladkorno boleznijo, namesto pri ljudeh z novonastalo sladkorno boleznijo.
Leta 2018 sta JDRF in Ameriško združenje za sladkorno bolezen (ADA) z izjemno potezo izdali skupno izjavo, v kateri sta skupnost opozorila, naj se ne navdušuje nad njenimi raziskavami. Ugotovili so, da so bile njene študije zelo majhne in da "ugotovitve sprožijo vprašanja, ki spodbujajo razmišljanje, ne pa tudi dokončnih odgovorov", ki so potrebna, preden lahko njeno delo na splošno označijo kot uspeh.
Preboj ali ne?
Toda Faustman pravi, da če pogledate številna odkritja, ki so jih ona in njeni kolegi odkrili v preteklih letih, so bila takrat pogosto ovržena in nato sprejeta 10 let kasneje, ko so drugi raziskovalci ujeli hitrost.
Navaja seznam primerov zgodnjih znanstvenih dogem, ki so jih Faustman in njeni kolegi izpodbijali - kar se je kasneje izkazalo za resnično:
- Prepoznavanje imunskega sistema še vedno napada beta celice, ki proizvajajo inzulin, še dolgo po začetni diagnozi
- Prepoznavanje T1D je v veliki meri posledica sprememb na "napačno izobraženih" celicah CD8, poleg dobro sprejete vloge celic CD4
- Potrditev hormona TNF lahko ubije "slabe" celice CD8 in povzroči koristne regulatorne T-celice
- Prepoznavanje večine ljudi s T1D še desetletja po začetni diagnozi izloča različne količine insulina in C-peptidov
- Identifikacijske celice otočkov imajo označevalce razreda 1 HLA, ki sledijo slabemu razvoju T-celic in odkritju "navzven znotrajcelične napake na poti, občutljivi na TNF".
- Prikaz TNF, induciranega z BCG, ki pri miših obrne končni stadij T1D
"Vedno smo se trudili narediti inovativne stvari," pravi Faustman, ki kljub pomanjkanju širše podpore raziskovalne skupnosti T1D še naprej napreduje.
»Skoraj vsak večji preboj v zgodovini medicine se je začel kot polemika. Vseeno mi je, kaj ljudje rečejo, če je iskreno, «dodaja Faustman. "Kot je dejal Daniel Moynihan," ima vsakdo pravico do svojega mnenja, ne pa do svojih dejstev. "
Zagovornik diabetesa in avtor James Hirsch je Faustmanovo polemiko povzel takole: »V mirujočem znanstvenem svetu je nekonvencionalna miselka, izvaja eksperimente, ki jih ne izvaja nihče drug, in svoje življenje je posvetila temu. Prav tako raztrga perje, ker promovira svoje delo in pritegne publiciteto. Znanost ne navdušuje nad žarom, nekateri napadi nanjo pa so bili osebni in nepravični. Toda njen večji problem in razlog, zaradi katerega je JDRF v preteklih letih zavrnil njene zahteve, se osredotoča na obnovljivost njenih raziskav in splošno trdnost njenega dela. "
Financiranje njenega dela: nepričakovana zveza
Potem ko je milijarder Lee Iacocca zaradi zapletov T1D izgubil ženo Mary McCleary, je bil odločen, da bo nekaj svojega bogastva vložil v iskanje zdravila za bolezen, in ustanovil fundacijo Iacocca Family.
Iacocca, znan predvsem po razvoju Forda Mustanga, je bil uspešen direktor avtomobilov pri Ford Motors, zaslužen pa je bil tudi za oživitev korporacije Chrysler v 80-ih.
"Nekega dne sem v svoji pisarni in ta tip se prikaže," se spominja Faustman. Bil je George Cahill, znani raziskovalec diabetesa, višje vodstvo Joslin Diabetes Center v Bostonu in nekdanji predsednik Medicinskega inštituta Howard Hughes.
"Rekel je:" Zares me zanima vaše delo in všeč mi je, da vas zanima človeška imunologija, "se spominja Faustman. "Rekel je, da ga je [Iacocca] izbral, da bi našli mlade, ki delajo inovativne stvari."
Rezultat je bil majhen nepovratni program, osredotočen na diabetične limfocite - in Družinska fundacija Iacocca od takrat finančno prispeva k njenim raziskavam, vključno s pavšalnim zneskom 10 milijonov dolarjev za njena klinična preskušanja I. faze.
Med tem in drugimi zasebnimi donatorji je laboratorij Faustman z leti zbral več kot 22 milijonov dolarjev in še naprej aktivno zbira sredstva.
Kako začeti s cepivom BCG
Cepivo BCG, ki je v središču raziskav Faustmanove diabetesa, obstaja že več kot 100 let, predvsem po svoji sposobnosti, da človeka zaščiti pred tuberkulozo.
Sprva je bila uporaba BCG za zdravljenje T1D narejena z upanjem, da bo imunski sistem ustavil uničenje dragocenih beta-celic, ki proizvajajo inzulin.
Toda v zgodnjih 2000-ih se je Faustman usmerila k uporabi BCG za povečanje ravni hormona, znanega kot TNF. Ugotovljeno je, da ljudem z avtoimunsko boleznijo primanjkuje TNF. S povečanjem TNF je Faustman želel odpraviti T-celice, ki ubijajo beta celice, in povečati količino T-regulativnih celic, kar bi nato pomagalo trebušni slinavki, da proizvede nove beta celice.
Sprva je Faustman poskušal najti farmacevtskega proizvajalca, ki bi razpravljal o proizvodnji novega vira TNF, vendar so ugotovili, da je predrag, traja le nekaj minut, ko ga vnesete v človeško telo, in je lahko smrtonosen, če ga prejmete preveč.
"Po drugi strani pa je cepivo BCG preprosto zdravilo, ki se uporablja za cepiva po vsem svetu, zakaj ga torej poskušamo poustvariti?" Vpraša Faustman.
Faustmanova preizkušnja I. faze
V preskušanjih na miših je bilo cepivo BCG učinkovito pri diabetičnih miših, ki so blizu smrti, zato je Faustman pri raziskavah diabetesa odstopil od norme in izbral ljudi z dolgotrajno sladkorno boleznijo za sodelovanje v njenem preskusu I. faze, ki se je začel leta 2007.
"Takrat smo bili zaskrbljeni, da ne bomo imeli proračuna za zaposlovanje novih bolnikov," pravi Faustman.
Na koncu so lahko cepivo BCG uporabili za zdravljenje T1D pri 9 udeležencih - vsi so z boleznijo živeli od 15 do 20 let. Zgodnji rezultati so bili neverjetni.
Po 22 tednih ni prišlo do sprememb rezultatov A1C ali proizvodnje insulina. Faustman je odkril majhne spremembe v biomarkerjih, kot so T-regulatorne celice in C-peptidne celice. Ne glede na to pravi, da te ugotovitve ne bi pomenile velike zmage za tiste, ki živijo z vsakodnevnimi bremeni T1D.
Približno v istem času so bile objavljene raziskave s cepivom BCG pri novonastalih bolnikih z multiplo sklerozo, ki so bile impresivne.
"Ti podatki so pokazali, da BCG preprečuje ponovitve bolezni, kar kaže na preiskavah z magnetno resonanco, da lezije [na možganih] ne napredujejo, nekatere pa se celo obračajo," se spominja Faustman. »In te ugotovitve so se pojavile po drugem in tretjem letu od začetka zdravljenja z BCG. BCG ustavi bolezen in okreva možgane. "
Ta raziskava je Faustmanovo pripeljala do ponovnega odprtja lastne študije BCG, ki se je zaključila po končanem načrtovanem 22-tedenskem preskusu.
"Pregledali smo svoje podatke in pomislili:" Zakaj bi mislili, da bomo pri 22 tednih videli klinično pomembne podatke? "Ugotovili smo, da moramo to študijo znova odpreti in preučiti dolgoročnejše rezultate."
Seveda, ko so vsakega udeleženca vrnili tri do štiri leta po cepljenju z BCG, so ugotovili opazne spremembe.
"Začeli smo z ogledom njihovih modelov A1C," pojasnjuje Faustman, "in to ni bila prefinjena ugotovitev."
Tri leta po prejemu BCG je vsak udeleženec doživel od 10 do 18-odstotno zmanjšanje A1C, potrebe po insulinu pa so se zmanjšale za vsaj tretjino.
Pravi, da so mnogi dvomili o njeni odločitvi, da namesto na novo diagnosticiranih vključi dolgotrajne bolnike. Njen odgovor: »Obstaja prepričanje, da ko enkrat preboliš bolezen in jo imaš že leta, je prepozno. Toda ali ni to tisto, kar želi javnost: zdravljenje ljudi, ki imajo leta in leta sladkorno bolezen? "
Druga točka kritike je bila velikost vzorca le devetih bolnikov. "Ko vidite majhno študijo z izjemno statistično pomembnostjo, to pomeni, da so se na zdravljenje odzvali vsi," pravi.
Prav tako sta Faustman in njena ekipa leto dni čakala na objavo rezultatov preizkusa I. faze in kasneje izvedla obsežnejše petletno spremljanje, objavljeno leta 2018. Pravi, da so se "upirali objavi ugotovitev, dokler nismo bolje razumeli, kaj je stabilne in dolgoročne korekcije ravni sladkorja v krvi in tretjinski padec potreb po insulinu. "
Raziskovanje lastnih rezultatov
»Pozorno smo preučili, kaj počne trebušna slinavka z dajanjem glukagona in odvzemom krvi. Izločanje insulina je bilo le malo. Nikakor, da bi ta majhen znesek lahko razložil padec A1C z 8,5 na 7,0 odstotka, «pojasnjuje Faustman.
"Je šlo za spremembo odpornosti na inzulin?" se spominja Faustmana na njihovo naslednje špekulativno ugibanje.
Draga stvar za testiranje, poslali so serume za paciente v Metabolon, edinstven laboratorij, ki analizira biokemijo, genetiko in drugo.
Rezultati: pri oceni presnovkov, skladnih s to presnovno spremembo, ni bilo pomembnih sprememb v odpornosti na inzulin.
Ugotovili pa so močno povečanje "metabolizma purinov". Purini so sečna kislina, ki se kopiči v krvi - a zakaj bi BCG vplival na to?
"Ko smo to globlje razumeli, smo se popolnoma zavedali, da so imeli [ljudje s sladkorno boleznijo] na začetku presnovni učinek, ki še ni bil opisan," pojasnjuje Faustman. "Ljudje s sladkorno boleznijo tipa 1 uporabljajo več oksidativne fosforilacije kot glikoliza za pridobivanje energije."
Oksidativna fosforilacija ne uporablja sladkorja za gorivo v primerjavi z glikolizo, ki porabi tone.
"To je okvara belih krvnih celic," pojasnjuje Faustman. »Udeležence smo pregledali limfoidni sistem, preden so začeli BCG in niso porabili veliko sladkorja za energijo. Nato smo skrbeli za BCG in glukoza je bila zdaj njihov glavni vir energije. Zdravljenje z BCG je z metanjem limfoidne presnove postalo regulator ravni sladkorja v krvi. "
Če se spomnimo, da je BCG dejansko živ, a oslabljen sev tuberkuloze, je znano, da ko razvijete tuberkulozo, na enak način preklopi energetsko presnovo.
"Naš najboljši rezultat je bil nenavaden," pravi Faustman od udeležencev. »Njegov A1C znaša 5,5 odstotka, inzulin lahko včasih popolnoma odpove nekaj mesecev. Potem bo morda videl, da mu bo sladkor v krvi spet začel naraščati in se bo vrnil na majhno količino insulina. "
Faustman dodaja, da nenavadno, ko se raven sladkorja v krvi začne naraščati, ne proizvaja ketonov.
»Ketone spremljamo pri vseh udeležencih. Menimo, da je razlog, da ne gre v ketoacidozo, ta, da se pot, ki vodi do uporabe oksidativne fosforilacije, začne takoj po proizvodnji ketonov. "
Če BCG kot primarni vir energije preprečuje proces oksidativne fosforilacije, tudi ketoni ne nastopajo.
»Na sistemski ravni smo ugotovili, da smo lahko spremenili presnovo sladkorja. Udeleženci imajo tudi manj nizkega krvnega sladkorja, ker so se njihovi odmerki inzulina tako zmanjšali. "
Faustman dodaja, da čeprav BCG vedo, da lahko zniža raven A1C človeka za 10 do 18 odstotkov, vendar niso poskusili zdravljenja v bolj skrajnih primerih z A1C nad 10 odstotkov.
»To je tako individualna bolezen.Ali lahko rezultati tega zdravljenja pomenijo, da nekateri ljudje na koncu jemljejo le nekaj bazalnega insulina, medtem ko se drugi morda odločijo, da bodo samo jedli insulin? Za zdaj še ne vemo, «pravi.
Faza II: Danes Faustmanova raziskava
Danes Faustman in njena ekipa še naprej spremljata bolnike, ki so bili vključeni v več preskušanj BCG v laboratoriju, vključno s 150 bolniki v dvojno slepem kliničnem preskušanju II. Faze, ki se je začelo leta 2015. Predvideni datum zaključka te študije na Spletno mesto ClinicTrials.gov je julij 2023, presenetljivo dolg časovni načrt.
"Ustvarjamo velik in dobro nadzorovan nabor podatkov," pojasnjuje Faustman. "V čakanju na odobritev s strani FDA upamo, da bomo letos začeli medinstitucionalno pediatrično preskušanje."
Do danes pravi, da je bilo več kot 236 bolnikov vključenih v preskušanja BCG, bodisi zaključena ali vpisana, 143 pa jih je bilo zdravljenih z BCG.
Skeptiki verjamejo, da se Faustman morda vleče po zaključku preizkusov v naslednjem krogu. Glede na skupno izjavo JDRF in ADA, v kateri pozivajo k previdnosti pri razlagi njenih rezultatov I. faze, nekateri menijo, da bi lahko vstajanje in podpora Faustmanu povzročilo navzkrižje interesov za druge strokovnjake v skupnosti, katerih raziskave financira in podpira JDRF.
Kdo pa ve? Ta odriv ji bo morda sčasoma pomagal pridobiti več podpore raziskovalne skupnosti, za razliko od tistega, kar se je zgodilo z revolucionarnim delom dr. Bernarda Fisherja, ki je izpodbijalo norme pri zdravljenju raka dojke.
Naraščajoča priljubljenost BCG v drugih raziskavah
Medtem uporaba cepiva BCG za zdravljenje drugih stanj izjemno narašča.
"Eden naših največjih izzivov ni bil le to, da smo se morali veliko naučiti o sladkorni bolezni tipa 1, veliko smo se morali naučiti tudi o BCG," pojasnjuje Faustman.
"Kot del globalne koalicije raziskovalcev BCG smo temeljito spremenili svoje razumevanje, kako BCG komunicira z imunskim sistemom, kako dolgo traja in kako dolgo traja," pravi.
»Vsaj enkrat mesečno me pokliče nekdo, ki se ukvarja s fibromialgijo, alergijami, avtoimunostjo, Alzheimerjevo boleznijo in drugimi boleznimi, ki bi lahko imeli koristi od BCG. Obstaja svetovno zanimanje, zlasti v Evropi in Avstraliji. Obstaja celo nekaj zelo zanimivih podatkovnih nizov, ki kažejo, da lahko pravi sev BCG ob pravem času in zaporedju odloži začetek in po možnosti prepreči diabetes tipa 1. "
Obstaja tudi 22 globalnih preskušanj z uporabo BCG za preprečevanje ali zmanjšanje vpliva COVID-19. Faustman v svojem delu podrobno opisuje raziskave BCG in COVID-19, pri čemer opozarja, da je več študij pokazalo, da je primerov COVID manj na področjih, kjer se cepivo BCG splošno uporablja. Dr. Faustman je glavni raziskovalec v multicentričnem preskušanju BCG / COVID-19.
Seveda, ko priljubljenost BCG narašča in se podatki še naprej širijo, je Faustman našel nove in zanimive zaveznike, kot so zdravstvene zavarovalnice in veliki delodajalci, ki razumejo vrednost poceni posega z omejenim odmerjanjem.
»Zdaj sem veliko bolj priljubljen. Imam veliko novih prijateljev! « z zabavo ugotavlja, glede na pomanjkanje, ki si ga je vzela v preteklih letih.
"Tudi v velikih farmacijah so se zanimale, le ne toliko za BCG," pravi Faustman. »Vedo, da smo prepoznali novo pot, in začenjajo razmišljati o novih načinih napada. Zanimivo bo videti, kaj so izmislili. «
Kar zadeva njene udeležence na sojenju, nikoli ne zamudijo sestanka.
"Imam udeležence, ki najamejo avtodom v Montani in se odpeljejo v Boston, samo da jim ni treba skrbeti, ali bo COVID-19 motil njihove sestanke," s hvaležnostjo pove Faustman. »Naši udeleženci so zelo izobraženi v svoji bolezni in so hvaležni za sodelovanje. To je pravi privilegij za naše negovalno osebje. "
Tudi zanimanje drugih za T1D še naprej narašča.
Faustman ima dolg čakalni seznam pacientov, ki bi se radi vključili v naslednjo študijo - če bi le bilo tako preprosto.
»Vsi bi se morali registrirati. Enkrat letno boste prejemali glasila s posodobitvami in obvestili o prihajajočih preizkusnih priložnostih. Toda naše preizkušnje so zelo ozke s posebnimi podrobnostmi o tem, kako dolgo živite s tipom 1 in drugimi dejavniki, ki pomenijo, da ne more sodelovati samo kdo, «pojasnjuje.
Ljudje s T1D lahko po elektronski pošti pošljejo [email protected], da se registrirajo in ostanejo na tekočem s Faustmanovim delom.
Kar zadeva kritike, jih Faustman namerava še naprej ignorirati.
"Odkritje je vedno moteč proces," pravi Faustman. "Nisem tukaj, da bi potrdil, kaj ljudje želijo videti."
-short-doctors-appointment.jpg)
